Отриманий шляхом складання 48-бітний вектор надходить на вхід S-боксов, основне завдання яких полягає в заміні 48-бітного вектора на 32-бітний. Всього в DES використовуються вісім S-боксів з 6-бітними входами і 4-бітними виходами. Підстановка в S-боксах здійснюється відповідно до табл. 1.7: тут номер рядка задається першим і останнім входом S-боксу, а номер стовпця - середніми чотирма бітами входу. Бітове подання числа в комірці задано вхідний послідовністю і буде виходом S-боксу.